Народная медицина - лечение болезней травами, ваннами, настоями, отварами, настойками и многое другое.

Народная медицина. Лечение болезней. Акушерство и гинекология, детские и повсеместные болезни. Описание и профилактика заболеваний. Лечение болезней соками, настоями, компрессами, настойками, отварами, мазями, порошками, сборами трав и травами.
Акушерство и гинекология Детские болезни Лекарственные чаи Лечение соками Статьи
 Лечение заболеваний
АденоидыАлкоголизмАллергияАнгинаАневризма аортыАнемииАртрит (воспаление суставов)Астма бронхиальнаяАтеросклерозАфтыБельмоБессонницаБешенство (водобоязнь)БронхитВарикозное расширение вен на ногахВодянкаВолос (водяной червяк)Воспаление глазВоспаление печениГастрит (катар желудка)Геморрой (почечуй)Гемофилия (кровоточивость)ГерпесГипертонияГипотонияГлаукома («желтая вода»)ГлистыГоловная больГоловокружениеГриппДепрессияДиабет сахарныйДизентерияЖелтухаЖелчнокаменная болезньЗадержка мочиЗапорЗобЗубная больИзжогаИкотаИмпотенцияИнфаркт миокардаИстерияКардиосклерозКашельКолитКонъюнктивитКровотечения и кровоизлиянияЛарингитМалокровие (анемия)МалярияМетеоризмМочекаменная (почечнокаменная) болезньНасморкНевралгияНеврастенияНедержание мочиОбморокОжирение (тучность)ОпухолиОслабление зренияОтит (воспаление среднего уха)ОтравленияОтрыжкаОтсутствие аппетитаПневмония (воспаление легких)ПодаграПоносПочек воспалениеПриливы к головеПрострел или люмбагоПростудаРадикулитРаны и некоторые заболевания кожиРвотаРевматизмСердечно-сосудистая недостаточностьСердечно-сосудистые заболеванияСибирская язваСклерозСтолбнякСтоматитТифыТрахомаТрещина заднего проходаТромбофлебитТуберкулезУгри, угревая сыпьУремияХолераХолециститЦарапины, раны, укусы, порезыЦинга (скобут)ЦиститЧумаЭпилепсияЯзва голениЯзвенная болезньЯчменьЯщур
АБВГДЕЖЗИКЛМНОПРСТУФХЦЧШЩЭЯ


Эффект теофиллина у курильщиков


Теофиллин [LifeBio.wiki]

Систематическое (МСТПХ) название:

1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион

Торговые названия:

Теолаир, Сло-Бид

Клинические данные:

Категория тератогенности:

Юридический статус:

  • Африканский Союз: Отпускается по рецепту (S4)

  • Канада: Отпускается по рецепту

  • Великобритания: Отпускается по рецепту (POM)

  • США: Отпускается по рецепту

Способы приема: перорально, внутривенно, ректально

Фармакокинетические данные:

  • Биологическая усвояемость: 100%

  • Связывание с белками: 40%, преимущественно с альбумином

  • Метаболизм: печеночный за счет 1-метилмочевой кислоты

  • Период полувыведения: 5-8 часов

Медицинское применение

Основные воздействия теофиллина включают:

  • расслабление бронхиальной гладкой мышцы

  • повышение сокращаемости и эффективности сердечной мышцы; в качестве положительного инотропного средства

  • повышение частоты сердечных сокращений: (положительное хронотропное действие)1)
  • повышение кровяного давления

  • повышение почечного кровотока

  • противовоспалительное действие

  • стимулирующее действие на центральную нервную систему, большей частью на медуллярный дыхательный центр.

Основное терапевтическое применение теофиллина нацелено на:

  • хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ)

  • астму

  • младенческое апноэ

  • Блокирует действие аденозина, ингибитора нейротрансмиттера, что вызывает сон, сокращение гладких мышц и расслабление сердечной мышцы.

Применение в исследовании

В клиническом исследовании, о котором сообщалось в 2008 г., теофиллин был полезен в улучшении обоняния у субъектов с аносмией.

Побочные эффекты

Использование теофиллина осложняется его взаимодействием с различными препаратами, в основном циметидином и фенитоином, и тем, что он обладает ограниченным терапевтическим индексом, таким образом, его применение должно сопровождаться прямыми измерения уровня теофиллина в сыворотке во избежание токсичности. Также может вызывать тошноту, диарею, повышать пульс, вызывать нерегулярные сердечные сокращения и возбуждение ЦНС (головные боли, бессонница, раздражительность, головокружение и предобморочное состояние). В некоторых случаях токсичности могут наблюдаться пароксизмы, что требует неотложной неврологической помощи. Его токсичность повышается эритромицином, циметидином и фторхинолонами, такими как ципрофлоксацин. Он может достигать токсичных уровней при приеме с жирной пищей, эффект носит название сброс дозы. Токсичность теофиллина может поддаваться лечению бета-блокаторами. В дополнение к пароксизмам, тахиаритмия также является основным осложнением.2)

Механизмы действия

Как и другие метилированные производные ксантина, теофиллин представляет собой:

  • конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, который вызывает повышение внутриклеточного цАМФ, активирует протеинкиназу A, ингибирует ФНО-альфа и ингибирует синтез лейкотриена, а также снижает воспаление и врожденный иммунитет3)
  • неселективный антагонист аденозинового рецептора, противодействующий рецепторам A1, A2 и A3 практически в равной степени, что объясняет большую часть его воздействий на сердце

Теофиллин ингибирует TGF-бета-обусловленное преобразование легочных фибробластов в миофибробласты при ХОБЛ и астме посредством пути цАМФ-протеинкиназа A и подавляет COL1 мРНК, который кодирует белковый коллаген.4) Наблюдалось, что теофиллин способен обращать клинические наблюдения стероидной нечувствительности у пациентов с ХОБЛ и астмой, которые являются активными курильщиками (состояние, ведущее к окислительному стрессу), посредством отдельного механизма. Теофиллин в лабораторных условиях может восстанавливать пониженную активность гистондеацеталазы, которая вызвана окислительным стрессом (т.е. у курильщиков), возвращая чувствительность к стероидам к нормальному уровню. Более того, теофиллин напрямую активирует гистондеацетилазу-2. (Кортикостероиды отключают воспалительную реакцию, блокируя выраженность воспалительных медиаторов за счет деацетилирования гистонов, механизм обусловлен гистондеацетилазой-2 (HDAC2). Сразу после деацетилирования ДНК перекомпоновывается таким образом, что промоторные области воспалительных генов недоступны для связывания транскрипционными факторами, такими как NF-κB, который запускает воспалительную активность. Незадолго до того было продемонстрировано, что окислительный стресс связывается с тем, что курение сигареты может ингибировать активность HDAC2, тем самым блокируя противовоспалительное действие кортикостероидов.)

Естественное происхождение

Теофиллин в природе обнаруживается в бобах какао. Количество до 3,7 мг/г сообщалось в отношении какао бобов криолло. Ничтожные количества теофиллина также обнаруживаются в заваренном чае, хотя заваренный чай дает всего лишь 1 мг/л,5) что значительно ниже терапевтической дозы.

Фармакокинетика

Абсорбция

Когда теофиллин принимается внутривенно, биологическая усвояемость составляет 100%, как и у других вводимых внутривенно препаратов.

Распределение

Теофиллин распределяется во внеклеточную жидкость, плаценту, материнское молоко и в центральной нервной системе. Объем распределения составляет 0,5 л/кг. Связывание с белками составляет 40%. Объем распределения может быть повышен у новорожденных и у страдающих от цирроза или недостаточности питания, в то время как может быть понижен у страдающих ожирением.

Метаболизм

Теофиллин активно метаболизируется в печени (до 70%). Он подвергается деметилированию посредством цитохрома P450 1A2. Он метаболизируется параллельно путями нулевого порядка и Михаэлиса-Ментена. Метаболизм может становиться интенсивным (нелинейным) даже в пределах терапевтического диапазона. Небольшое повышение доз может вызывать непропорционально высокое повышение концентрации в сыворотке. Метилирование до кофеина также имеет значение среди младенцев. У курильщиков и людей с нарушением печеночного метаболизма он проходит по-своему. Как тетрагидроканнабинол, так и никотин могут повышать скорость метаболизма теофиллина.6)

Выведение

Теофиллин выводится в неизменном виде с мочой (до 10%). Клиренс препарата повышается в следующих случаях: у детей в возрасте от 1 до 12 лет, подростков в возрасте от 12 до 16 лет, взрослых курильщиков, пожилых курильщиков, при кистозном фиброзе, гипертиреозе. Клиренс препарата снижается в следующих случаях: в преклонном возрасте, при острой хронической сердечной недостаточности, циррозе, гипотиреозе и лихорадочном вирусном заболевании. Период полувыведения варьируется: 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часов для детей в возрасте от 1 до 9 лет, 8 часов для некурящих взрослых, 5 часов для взрослых курильщиков, 24 часа для субъектов с печеночными нарушениями, 12 часов для субъектов с хронической сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса I-II, 24 часа для субъектов с хронической сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса III-IV, 12 часов для пожилых.

История

Теофиллин впервые был экстрагирован из чайных листьев и химически идентифицирован в 1888 г. немецким биологом Альбрехтом Косселем.7) Только спустя семь лет после открытия, химический синтез, начинающийся с 1,3-диметилмочевой кислоты, был описан Эмилем Фишером и Лоренсом Аком. Синтез Траубе, альтернативный метод синтеза теофиллина, был разработан в 1900 г. другим немецким ученым, Вильгельмом Траубе. Первое клиническое использование теофиллина началось в 1902 г. в качестве диуретика. Прошло еще 20 лет прежде чем он нашел применение в лечении астмы. Препарат предписывался в виде жидкого сиропа в 1970-х как Теостат 20 и Теостат 80, а в ранних 1980-х в таблетках под названием Квиброн.

:Tags

Читать еще: Алкоголь , Моринга масличная , Оксид азота (окись азота) , Шиповник (плоды шиповника) , САРМы (SARMs) ,

Список использованной литературы:

1) Alboni et al. Effects of Permanent Pacemaker and Oral Theophylline in Sick Sinus Syndrome The THEOPACE Study: A Randomized Controlled Trial 2) Hendeles L, Weinberger M, Milavetz G, Hill M, Vaughan L (1985). «Food-induced «dose-dumping» from a once-a-day theophylline product as a cause of theophylline toxicity». Chest 87 (6): 758–65. doi:10.1378/chest.87.6.758. PMID 3996063. 3) Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P, Coffey MJ (2005). «Leukotrienes: underappreciated mediators of innate immune responses». J Immunol. 174 (2): 589–94. doi:10.4049/jimmunol.174.2.589. PMID 15634873. 4) Yano Y, Yoshida M, Hoshino S, Inoue K, Kida H, Yanagita M, Takimoto T, Hirata H, Kijima T (2006). «Anti-fibrotic effects of theophylline on lung fibroblasts». Biochemical and Biophysical Research Communications 341 (3): 684–90. doi:10.1016/j.bbrc.2006.01.018. PMID 16430859. 5) Apgar, Joan L.; Tarka, Jr., Stanly M. (1998). «Methylxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate products». In Gene A. Spiller. Caffeine. CRC Press. p. 171. ISBN 0-8493-2647-8. Retrieved 2013-11-10. 6) «RxList Marinol Interactions». 2008-05-29. Retrieved 2/06/2013. Check date values in: |accessdate= (help) 7) Kossel A (1889). «Über das Theophyllin, einen neuen Bestandtheil des Thees». Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 13: 298–308.

теофиллин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)

lifebio.wiki

Теофиллин восстанавливает активность дезацетилазы гистона и стероидные реакции в макрофагах COPD

Theophylline Restores Histone Deacetylase Activity and Steroid Responses in COPD Macrophages
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2212744/

Адресная переписка с Питером Дж. Барнсом, Торакальной Медициной, Национальным Институтом сердца и легких, Императорским Колледжем, Давхаус Стрит, Лондон SW3 6LY, Англия, Великобритания. Телефон: 44-207-351-8174; Факс: 44-207-351-5675; электронная почта: [email protected]

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является распространенным хроническим воспалительным заболеванием легких с небольшим или отсутствующим ответом на глюкокортикоиды и высоким уровнем окислительного стресса. Активность гистондезацетилазы (HDAC) снижается в клетках курильщиков сигарет, а низкие концентрации теофиллина могут увеличить активность HDAC. Мы измерили влияние теофиллина на активность HDAC и экспрессию воспалительных генов в альвеолярных макрофагах (AM) у пациентов с ХОБЛ. AM от нормальных курильщиков показало снижение активности HDAC по сравнению с обычными контрольными субъектами, и это было дополнительно уменьшено у пациентов с ХОБЛ (снижение на 51%, P

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является распространенным и изнурительным хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся прогрессирующим ограничением воздушного потока, которое плохо обратимо (1). Курение сигарет является основным причинным фактором для продолжающегося воспаления в дыхательных путях и паренхиме легких, а тяжесть ограничения воздушного потока коррелирует со степенью легочного воспаления (2). Воспаление усиливается в легких пациентов с ХОБЛ с поразительным увеличением числа макрофагов, поскольку заболевание становится более тяжелым (3). Кроме того, в мокроте пациентов с ХОБЛ (4) увеличиваются хемотаксические медиаторы нейтрофилов, такие как IL-8 и провоспалительные цитокины, такие как TNF-α. Важно отметить, что воспаление при ХОБЛ не реагирует на кортикостероиды. Даже высокие дозы ингаляционных и пероральных глюкокортикоидов не влияют на профиль воспалительных клеток и цитокинов и не позволяют отменить диспропорцию протеазы-антипротеазы (5). Кроме того, противовоспалительный ответ на глюкокортикоиды снижается в альвеолярных макрофагах (АМ) у нормальных курильщиков по сравнению с некурящими и отсутствует в клетках у пациентов с ХОБЛ (6).

Гистон-ацетитрансферазы (HAT) и гистондезацетилаза (HDAC) представляют собой семейства ферментов, которые регулируют структуру хроматина и, таким образом, влияют на экспрессию воспалительных генов (7). Ацетилирование основных гистонов белками-коактиваторами, которые обладают собственной активностью HAT, приводит к размалыванию хроматина, что впоследствии позволяет транскрипционным факторам и РНК-полимеразе II включать транскрипцию гена. Напротив, деацетилирование основных гистонов обычно связано с транскрипционной репрессией. Ранее мы показали, что подавление глюкокортикоидов воспалительных генов требует набора HDAC2 в транскрипционный активационный комплекс глюкокортикоидным рецептором (GR) (8).

Отсутствие реакции на глюкокортикоиды может быть вторичным по отношению к повышенному окислительному стрессу в результате курения сигарет (9), что приводит к снижению активности HDAC (10). Теофиллин является бронходилататором при высоких дозах; однако все больше доказательств того, что при более низких концентрациях он обладает противовоспалительными эффектами при астме и ХОБЛ (11), возможно, из-за воздействия на активность HDAC, что приводит к подавлению воспалительных генов и повышению противовоспалительных эффектов глюкокортикоидов (12). Мы исследовали влияние теофиллина на активность HDAC и противовоспалительное действие глюкокортикоидов в альвеолярных макрофагах у пациентов с ХОБЛ.

19 пациентов с ХОБЛ были диагностированы в соответствии с рекомендациями GOLD (13), 15 курильщиков, не имеющих обструкции дыхательных путей (FEV1>> 70%), и 13 некурящих с нормальной функцией легких были завербованы. Все пациенты, которым проводилось исследование, подвергались факультативной бронхоскопии для диагностических целей, а нормальные предметы были добровольцами, набираемыми с помощью рекламы. У пациентов с ХОБЛ и курильщиками была история курения> 20 пачек в год. Субъекты ХОБЛ, получавшие ингаляционные кортикостероиды или пероральный теофиллин, и лица с острым обострением в течение предыдущих 6 недель были исключены. Критерии исключения для курильщиков и некурящих были подозрением на инфекционное или интерстициальное заболевание, возраст

После первоначального набора были исключены шесть пациентов в группе ХОБЛ, три пациента в группе курильщиков и один пациент в группе некурящих. Причинами исключения были: заражение культивируемых макрофагов (4) и недостаточный выход макрофагов (6). Данные всех остальных предметов включены (таблица I). Существовали значительные различия в количестве макрофагов и нейтрофилов у курильщиков и пациентов с ХОБЛ по сравнению с некурящими (таблица I).

Характеристики пациента и измерения жидкости BAL

FEV1, объем принудительного выдоха за 1 с; FVC, принудительная жизненная емкость; БАЛ, бронхоальвеолярный лаваж.

Значение разницы по сравнению с некурящими:

П

П

П

Бронхоскопия и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) собирали в соответствии со стандартным протоколом от правой средней доли или контралатеральной доли к патологии, как описано выше (10).

Клетки BAL центрифугировали (500 г в течение 10 мин) и дважды промывали буферизированным раствором Хэнкса. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью исключения трипанового синего, и цитоспины получали, как описано ранее (10). Баллапы BAL лизировали или выделяли путем пластической адгезии, как описано выше (10), и клетки (3 × 105) инкубировали в 24-луночных планшетах в присутствии теофиллина (10 мкМ), дексаметазона (1 мкМ) и / или Salmonella enteritidis LPS (10 мкг / мл, Sigma-Aldrich).

Клетки культивировали точно так, как описано ранее (10).

Концентрации IL-8 и TNF-α определяли с помощью сэндвич-ELISA в соответствии с инструкциями производителя (R & D Systems Europe).

Общий глутатион определяли в жидкости BAL с использованием колориметрического набора для анализа (Oxford Biomedical Research) в соответствии с инструкциями производителя.

Ядерные экстракты измеряли с помощью Вестерн-блоттинга с использованием специфических антител, полученных из биотехнологии Санта-Крус, как описано выше (8).

Активность HDAC ядерных экстрактов измеряли с помощью неизотопного анализа (BIOMOL), как рекомендовано производителем. Специфические изоформы HDAC иммунопреципитировали перед анализом активности HDAC, как описано ранее (8).

Цитоспины окрашивали с использованием антител против HDAC2 и p65 субъединицы NF-κB (Santa Cruz Biotechnology). Все антитела использовались при разведениях 1: 50-1: 200 из раствора 200 мг / мл. Бронхиальные биопсии использовались в качестве контроля. Для отрицательных контрольных слайдов использовали обычные некроспецифические иммуноглобулины кролика (Dako).

Результаты выражаются как средства ± SEM. Изменения в секреторных продуктах АМ сравнивались с контрольными субъектами с использованием анализа дисперсии (ANOVA). Сравнение экспериментальных групп проводили с использованием теста Манна-Уитни U. Все статистические испытания выполнялись с двухсторонним 5% -ным уровнем значимости с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.).

Пациенты с ХОБЛ показали значительно более высокие уровни IL-8 и глутатиона в БАЛ-жидкости, чем курильщики и некурящие (таблица I). Исходная секреция IL-8 была увеличена в AM у курильщиков и пациентов с ХОБЛ по сравнению с нормальным (P

Влияние дексаметазона на выделение цитокинов из AM. AM от нормальных субъектов, здоровых курильщиков и пациентов с ХОБЛ инкубировали с дексаметазоном (Dex; 10-6 М) в течение 30 мин до стимуляции ЛПС (10 мкг / мл). Вычислено LPS-индуцированное высвобождение IL-8 (A) и высвобождение TNFα (B) через 18 часов. * P

Активность HDAC была значительно снижена в AM у пациентов с ХОБЛ (2788 ± 339 AFU / 10 мкг) по сравнению с курильщиками (3562 ± 392 AFU / 10 мкг, P

Активность HDAC и экспрессия в AM. (А) активность HDAC измеряли в белковых экстрактах AM, полученных от нормальных субъектов, здоровых курильщиков и пациентов с ХОБЛ, и выражали в соответствии с содержанием белка. ## P

Ранее мы сообщали о клеточных линиях, что теофиллин усиливает активность HDAC (12). Поэтому мы исследовали, можно ли выявить те же явления в АМ у курильщиков и пациентов с ХОБЛ. Ядерные экстракты от ХОБЛ и курильщиков, непосредственно подвергнутых воздействию теофиллина (10-5 и 10-6 М), показали приблизительно шестикратное увеличение активности HDAC (16,015 ± 509 против 2788 ± 339 АФУ / 10 мкг, Р

Влияние эффекта теофиллина на активность HDAC и чувствительность дексаметазона в AM. (А). Ядерные экстракты, полученные из АМ тяжелых курильщиков и пациентов с ХОБЛ, инкубировали с теофиллином (10-5 и 10-6 М) в течение 20 мин и измеряли активность HDAC. ** P

Из-за отсутствия АМ, доступного от пациентов, мы использовали PMA-обработанные клетки U937 в качестве модели клеток макрофагов для дальнейшего изучения взаимодействий между глюкокортикоидами и теофиллином, поскольку мы показали аналогичные эффекты теофиллина в этой линии клеток тем, которые в настоящее время сообщаются в первичных клетках , После предварительной инкубации этих клеток пероксидом водорода (h3O2, 100 мкМ) в течение 4 ч наблюдалось заметное увеличение IL-8-стимулированного IL-8 высвобождения (2,41 ± 0,18 против 1,88 ± 0,38 нг / мл, Р 1 мкМ, P 1 мкМ, Р

Эффект теофиллина на активность HDAC и чувствительность к стероидам в клетках U937 с повышенным напряжением и AM. (А) Влияние теофиллина (Тео, 10-6 М) и дексаметазона (Dex; 10-8 М) отдельно и в комбинации на IL-1β (1 нг / мл) и перекись водорода IL-1β + (h3O2, 100 мкМ ) -стимулированного высвобождения IL-8 из клеток U937. Теофиллин (10-6 М) повышает чувствительность по сравнению с клетками, обработанными IL-1β и h3O2. * P

Мы показали, что AM от курильщиков и пациентов с ХОБЛ показывают повышенное высвобождение нейтрофил-селективного хемокина IL-8 и провоспалительного цитокина TNF-α, которые связаны с усиленной активацией транскрипционного фактора NF-κB. Мы также показали, что экспрессия и активность белка corepressor HDAC, который ингибирует NF-κB, снижается в AM от курильщиков и что это значительно больше снижается у пациентов с ХОБЛ. Это снижение активности HDAC было отменено теофиллином в AM от курильщиков и пациентов с ХОБЛ. Кроме того, теофиллин усиливал способность дексаметазона подавлять индуцированное LPS высвобождение IL-8 в макрофагах и восстанавливать чувствительность дексаметазона. В клетках U937 окислительный стресс уменьшал активность HDAC, и мы предполагаем, что окислительный стресс является возбудителем восстановленной активности HDAC, наблюдаемой у первичных макрофагов у курильщиков, и это приводит к усиленной транскрипции воспалительных генов и уменьшению реакции на глюкокортикоиды. В этих условиях, когда мы наблюдаем снижение активности HDAC на 70%, снижается чувствительность к глюкокортикоидам, а также максимальный ответ, что приводит к выраженному сдвигу 2-3-логарифма в кривой зависимости концентрации. Достижение 100-1000-кратной разницы в дозе глюкокортикоидов у пациентов затруднено из-за побочных эффектов, а уменьшенный максимальный ответ все равно приведет к меньшему подавлению воспалительных показателей. Теофиллин восстанавливал противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов, увеличивая активность HDAC, что полностью блокировалось ингибитором HDAC трихостатином А в АМ от курильщиков.

Макрофаги являются критическими клетками при ХОБЛ и способствуют воспалению дыхательных путей у курильщиков и пациентов с ХОБЛ путем секреции хемотаксических факторов нейтрофилов и лимфоцитов, протеаз и реактивных видов кислорода (5). В этом исследовании мы обнаружили значительно большее количество AM и нейтрофилов в БАЛ-жидкости курильщиков и пациентов с ХОБЛ в соответствии с предыдущими исследованиями (3). Мы обнаружили увеличенную ядерную локализацию p65, что указывает на активацию NF-κB в AM курильщиков и в еще большей степени у пациентов с ХОБЛ, подтверждая предыдущие отчеты (14). Наличие ядерного р65 и усиленного базального и усиленного высвобождения IL-8 свидетельствует о том, что эти клетки находятся в более активном состоянии, чем те, которые получены у нормальных пациентов. Кроме того, косвенным признаком окислительного стресса была повышенная концентрация глутатиона (GSH) в жидкости БАЛ. Окислительный стресс ранее коррелировал с дефектным тиольным статусом в альвеолярных макрофагах с увеличением GSH в эпителиальной футеровочной жидкости (15) и является важным регулятором экспрессии гена IL-8 (16).

IL-8 и TNFα являются важными воспалительными медиаторами при ХОБЛ, и оба посредника увеличиваются в мокроте у пациентов с ХОБЛ (4). Ни вдыхали, ни пероральные глюкокортикоиды не оказывали супрессивного влияния на их регуляцию у пациентов с ХОБЛ (5). В нашем исследовании АМ от курильщиков и пациентов с ХОБЛ были активированы и относительно устойчивы к подавляющим действиям глюкокортикоидов, подтверждающих ранее данные ранее. Ранее сообщалось, что экспрессия цитокинов усиливается, а эффективность глюкокортикоидов снижается в альвеолярных макрофагах у нормальных курильщиков и что это коррелирует со сниженной активностью HDAC и, в частности, снижением экспрессии HDAC2 (17). Мы также показали, что максимальные репрессивные действия глюкокортикоидов требуют набора HDAC2 в комплекс p65-HAT (11). В настоящем исследовании с другой популяцией курильщиков мы подтверждаем, что активность HDAC снижается и впервые демонстрирует еще большее снижение активности HDAC и экспрессии HDAC2 в AM у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании 6 из 19 пациентов с ХОБЛ были исключены из-за неспособности получить достаточный жизнеспособный АМ. Хотя мы получили большое количество АМ почти у всех пациентов, у некоторых более тяжелых пациентов умерли все или большинство из AM. Это предполагает, что может быть предвзятость к менее тяжелой группе пациентов. В предварительных исследованиях мы обнаружили, что снижение активности HDAC в периферическом легком пациентов с ХОБЛ коррелировало с увеличением стадии заболевания (неопубликованные данные). Это говорит о том, что если бы мы смогли получить АМ последовательно от этих более тяжелых пациентов, то, возможно, большее влияние теофиллина на измеренные здесь параметры.

В макрофагоподобных клетках U937 мы смогли продемонстрировать, что окислительный стресс (h3O2) заметно усиливает высвобождение IL-8 и уменьшает противовоспалительное действие глюкокортикоидов, таким образом имитируя поведение макрофагов COPD. Более того, эти аномалии были полностью отменены низкими концентрациями теофиллина. Трихостатин А ингибировал действие теофиллина, подтверждая, что он опосредовался посредством активации HDAC, а не каким-либо другим механизмом. Интересно, что у пациентов с легкой астмой, которые обычно чувствительны к стероидам, полная резистентность к противовоспалительному действию ингаляционных и оральных глюкокортикоидов наблюдается у курильщиков (18, 19), и это может быть объяснено аналогичным механизмом. Недавно мы показали (20), что окислительный стресс может индуцировать нитрат HDAC и что это коррелирует с уменьшенной активностью HDAC, возможно, в результате нацеливания на протеосомную деградацию. Кроме того, в предварительных данных мы показали, что HDAC2, выделенный из макрофагов у пациентов с ХОБЛ, имеет более высокий уровень тирозинового нитрования HDAC2, чем у нормальных субъектов (21). Поэтому мы предполагаем, что одним из возможных механизмов, который учитывает ингибирующее действие окислительного стресса на активность HDAC2, является нитрование и инактивация / деградация фермента.

В попытке обратить вспять сниженную активность HDAC мы изучили активность теофиллина как стимулятора HDAC при ХОБЛ (12). Теофиллин активирует активность HDAC и, следовательно, подавляет экспрессию воспалительных генов через механизм, не зависящий от модуляции цАМФ (12). Это объясняет противовоспалительные эффекты теофиллина, наблюдаемые ранее при астме (11), а в последнее время в ХОБЛ (11). Эффект отличается от эффекта глюкокортикоидов, поскольку, по-видимому, существует относительно прямая активация HDAC, тогда как глюкокортикоидные эффекты связаны с набором HDAC2 в активный сайт транскрипции (8). В настоящем исследовании мы наблюдали отмеченное (более чем в шесть раз) увеличение депрессии активности HDAC в макрофагах ХОБЛ. Повышенная активность HDAC сама по себе не эффективна для подавления транскрипции воспалительных генов, если только она не будет включена в активный провоспалительный транскрипционный комплекс глюкокортикоидным рецептором. Это объясняет относительное отсутствие эффекта только теофиллина в подавлении высвобождения IL-8 и потенцирование этого эффекта, когда клетки предварительно обрабатывают дексаметазоном. Этот эффект наблюдается при терапевтических концентрациях теофиллина (10-6-10-5 М) и не опосредуется либо ингибированием фосфодиэстеразой, либо антагонизмом аденозинового рецептора (12). Теофиллин усиливает активность HDAC1 и HDAC2 в клетках U937 и в AM от курильщиков, и это может сыграть роль в регуляции индуцированной NF-κB экспрессии воспалительных генов (8, 22, 23). Однако HDAC2 является подходящей изоформой для повышения чувствительности к стероидам.

В заключение мы показали важное объяснение резистентного к глюкокортикоидам воспалительного процесса, наблюдаемого при ХОБЛ (9). Снижение активности HDAC может быть связано с усиленной транскрипцией воспалительных генов, и это напрямую не связано с увеличением активации NF-κB, а как прямой эффект окислительного стресса. Теофиллин с низкой дозой может «разблокировать» резистентность к глюкокортикоиду ХОБЛ и потенцировать его подавляющие эффекты. Это говорит о том, что теофиллин может восстановить противовоспалительный эффект глюкокортикоидов и таким образом контролировать основной процесс болезни при ХОБЛ. Это необходимо подтвердить в клинических исследованиях у пациентов с ХОБЛ, но теофиллин может обеспечить относительно недорогой способ управления этой распространенной и глобально увеличивающейся болезнью.

Авторы выражают признательность доктору Паллаву Шаху и доктору Онну Мин Кон за их вклад в бронхоскопы в этом исследовании.

Исследование было поддержано грантами от Национального института здоровья и Фонда британских легких. Б. Козио был получателем Европейского респираторного общества и Сепараторской стипендии.

P.J. Barnes, I.M. Adcock и K. Ito получили неограниченное финансирование от GlaxoSmithKline и Mitsubishi Pharma для финансирования части этой работы.

rupubmed.com

Теофиллин: инструкция по применению, аналоги

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, аллопуринолом, циметидином, пероральными контрацептивами, изопреналином, линкомицином уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы, особенно неселективные, могут вызывать сужение бронхов, что уменьшает бронходилатирующий эффект теофиллина. Возможно уменьшение эффективности бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении стимуляторов β2-адренорецепторов, кофеина, фуросемида действие теофиллина усиливается.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение эффективности теофиллина вследствие повышения его выведения из организма.

При одновременном применении с ацикловиром возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и усиление побочных реакций.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, нифедипином, фелодипином обычно незначительно или умеренно изменяется концентрация теофиллина в плазме крови при отсутствии изменений бронхолитического действия. Описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и усиления его побочного действия у пациентов, одновременно получающих верапамил или нифедипин.

При одновременном применении дисульфирама повышается концентрация теофиллина в плазме крови и развиваются токсические реакции.

При одновременном применении солей лития возможно уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с пропранололом уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении с фенитоином уменьшаются концентрации теофиллина и фенитоина в плазме крови и уменьшается их терапевтическая эффективность.

При одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном интенсивность действия теофиллина может уменьшаться вследствие увеличения его клиренса.

При одновременном применении с эноксацином или другими фторхинолонами возможно значительное повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

medvisor.ru

Теофиллин - Theophylline - qwe.wiki

Теофиллин
Клинические данные
Торговые названия Theolair, Slo-Bid
AHFS / Drugs.com монография
MedlinePlus a681006
Беременность
категории
  • AU :
  • США : C (риск не исключен)
Пути
введения
Рот , IV , ректального
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 100% (IV),
связывание с белками 40% (в основном с альбумином)
метаболизм Печеночная 1-methyluric кислоты
Ликвидация Период полураспада 5-8 часов
Идентификаторы
  • 1,3-диметил-7Н-пурин-2,6-дион
Количество CAS
PubChem ИДС
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ИКГВ InfoCard 100.000.350
Химические и физические данные
формула С 7 Н 8 Н 4 O 2
Молярная масса 180,164 г / моль г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Cn1c2c (C (= O) N (с1 = O) C) [нГн] CN2

  • InChI = 1S / C7H8N4O2 / c1-10-5-4 (8-3-9-5) 6 (12) 11 (2) 7 (10) 13 / h4H, 1-2h4, (Н, 8,9) Y 
  • Ключ: ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Y 
  (Проверить)
Теофиллин таблетки продлен релиз в Японии

Теофиллин , также известный как 1,3-диметилксантин , является метилксантина препарат , используемый в терапии респираторных заболеваний , таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и астма под различными торговыми марками. Как член ксантин семьи, она несет структурную и фармакологической сходство с теобромина и кофеина , а также легко найти в природе, и присутствует в чае ( Camellia Sinensis ) и какао ( Theobroma какао ). Небольшое количество теофиллина является одним из продуктов переработки метаболического кофеина в печени .

Медицинские применения

Основные действия теофиллина включают:

Основные терапевтические применения теофиллина направлены на:

  • хроническая обструктивная болезнь легких ( ХОБЛ )
  • астма
  • младенческая апноэ
  • Блокирует действие аденозина ; тормозной нейромедиатор , который вызывает сон, стягивает гладкие мышцы и расслабляет сердечную мышцу.

Использование под следствием

Клиническое исследование показало , что в 2008 году теофиллин было полезным в улучшении обоняния в исследовании пациентов с обонянием .

В 2004 году клиническое исследование по сравнению теофиллин к метилфенидат для лечения дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков.

Побочные эффекты

Использование теофиллина осложняется его взаимодействия с различными лекарственными средствами , а также тем , что он имеет узкое терапевтическое окно . Его использование должно контролироваться путем прямого измерения сывороточных уровней теофиллина , чтобы избежать токсичности . Это также может вызвать тошноту, понос, увеличение частоты сердечных сокращений, аномальных сердечных ритмов и возбуждения ЦНС (головная боль, бессонница , раздражительность, головокружение и легкомысленность ). Приступы могут возникать в тяжелых случаях интоксикации, и считаются неврологическими чрезвычайными ситуациями. Его токсичность увеличивается на эритромицин , циметидин и фторхинолоны , такие как ципрофлоксацин . Некоторые препараты на основе липидов теофиллина могут привести к токсичным уровням теофиллина при приеме с жирной пищей, эффект , называемым дозой сброса , но этого не происходит с большинством составов теофиллина. Токсичность Теофиллин можно лечить с помощью бета - блокаторы . В дополнении к припадкам , тахиаритмии являются серьезной проблемой. Теофиллин не должен использоваться в сочетании с СИОЗС Флувоксамин .

спектроскопия

УФ-видимой спектроскопии

Теофиллин растворим в 0,1N NaOH и поглощает максимально при 277 нм с коэффициентом экстинкции 10200 (см -1 / M).

Протон спектроскопии ядерного магнитного резонанса ( 1 Н-ЯМР)

Характерные сигналы, отличающий теофиллин от связанных метилксантинов, приблизительно 3.23δ и 3.41δ, соответствующий уникального метилирования обладал теофиллином. Оставшийся сигнал протона, в 8.01δ, соответствует протону на имидазольном кольце, не передается между азотом. Переносится протон между азотом является переменной протон и только обнаруживает сигнал при определенных условиях.

Углеродные спектроскопии ядерного магнитного резонанса ( 13 С-ЯМР)

Уникальное метилирование теофиллина соответствует следующим сигналам: 27.7δ и 29.9δ. Остальные сигналы соответствуют атомам углерода, характерным для ксантина позвоночника.

Природные явления

Теофиллин естественным образом содержится в какао - бобах . Суммы , так как высокие , как 3,7 мг / г были зарегистрированы в Criollo какао - бобах.

Следовые количества теофиллина также найдены в заваренного чая , хотя заваренный чай содержит только около 1 мг / л, что значительно меньше , чем в терапевтической дозе.

Следовые количества теофиллина также найдены в гуараны ( Paullinia Cupana ) и на Кольском орехов колы (растение)

Фармакология

фармакодинамика

Как и в других метилированных производных ксантина , теофиллин является одновременно

  1. конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы , что повышает внутриклеточный цАМФ , активирует ПКА , ингибирует TNF-альфа и ингибирует лейкотриен синтез, а также уменьшает воспаление и врожденный иммунитет
  2. неселективный рецептора аденозина антагонист, антагонизм рецепторов A1, A2, A3 и почти одинаково, что объясняет многие из его сердечных эффектов

Теофиллин был показан, ингибирует TGF-бета - опосредованное превращение легочных фибробластов в миофибробласты в ХОБЛ и астмах через цАМФа-PKA путь и подавляет COL1 мРНК, которая кодирует белок коллаген .

Было показано , что теофиллин может изменить клинические наблюдения стероидной нечувствительности у пациентов с ХОБЛ и астматиков , которые являются активными курильщиками (условие , что приводит к окислительному стрессу ) через отчетливо отдельный механизм. Теофиллин в пробирке может восстановить активность снижается HDAC (гистондеацетилаза) , который индуцируется окислительным стрессом (то есть, у курильщиков), возвращаясь к стероидной отзывчивости нормально. Кроме того, теофиллин было показано , что непосредственно активировать HDAC2 . ( Кортикостероиды выключить воспалительную реакцию, блокируя экспрессию воспалительных медиаторов через деацетилирование гистонов, эффект опосредован с помощью гистондезацетилазы-2 (HDAC2). После того, как деацетилируется, ДНК переупаковываются таким образом , что промоторные области воспалительных генов недоступны для связывания факторы транскрипции , такие как NF-кВ , которые действуют , чтобы включить воспалительную активность. недавно было показано , что окислительный стресс , связанный с сигаретным дымом может ингибировать активность HDAC2, тем самым блокируя противовоспалительное действие кортикостероидов.)

Фармакокинетика

абсорбция

Когда теофиллин вводят внутривенно, биодоступность составляет 100%.

распределение

Теофиллин распределяется во внеклеточной жидкости, в плаценте, в материнском молоке и в центральной нервной системе. Объем распределения составляет 0,5 л / кг. Связывание с белками составляет 40%. Объем распределения может увеличиваться у новорожденных и те , кто страдает от цирроза или недостаточности питания, в то время как объем распределения может уменьшаться в тех , кто страдает ожирением .

метаболизм

Теофиллин метаболизируется в печени (до 70%). Он подвергается N -demethylation с помощью цитохрома Р450 1А2 . Метаболизируется путем параллельного первого порядка и Михаэлиса-Ментен путей. Метаболизм может стать насыщенным (нелинейный), даже в пределах терапевтического диапазона. Небольшое увеличение дозы может привести к непропорционально большому увеличению концентрации в сыворотке. Метилирование кофеина также важно в популяции новорожденных. Курильщики и люди с печеночной (печень) нарушения усваивать его по- разному. Оба THC и никотин были показаны , что увеличивают скорость метаболизма теофиллина.

устранение

Теофиллин выводится в неизмененном виде с мочой (до 10%). Клиренс препарата увеличивается у детей ( в возрасте от 1 до 12 лет ), подростков ( от 12 до 16), для взрослых курильщиков, пожилых курильщиков, а также в кистозный фиброз , и гипертиреоза . Клиренс препарата снижается в этих условиях: пожилые люди, острая застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, гипотиреоз и лихорадочная вирусная болезнь.

Ликвидации полураспад варьируется: 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часа для детей в возрасте от 1 до 9, 8 часов для взрослых некурящих, 5 часов для взрослых курильщиков, 24 часа для лиц с нарушением функции печени , 12 часы для людей с застойной сердечной недостаточностью NYHA класса III, 24 часов для тех , с застойной сердечной недостаточностью класса NYHA III-IV, 12 часов для пожилых людей.

история

Теофиллин впервые был выделен из чайных листьев и химически идентифицирован около 1888 немецкого биолога Коссель . Семь лет спустя, химический синтез , начиная с 1,3-dimethyluric кислоты был описан Эмиль Фишер и Лоренц Ach . Синтез пурина Трауба , альтернативный метод синтеза теофиллина, был введен в 1900 годе другого немецким ученым, Вильгельм Траубом . Первое клиническое применение теофиллина пришел в 1902 году , как мочегонное средство . Потребовалось еще 20 лет , пока не было впервые сообщено в качестве лечения астмы. Препарат назначают в сироп до 1970 - х годов , как Theostat 20 и Theostat 80, а в начале 1980 - х годов в виде таблеток под названием Quibron.

Будущие исследования

Теофиллин, несмотря на его побочные эффекты и узкий терапевтический диапазон, как описан выше, по-прежнему является мощным бронхолитическим. Текущие исследования в отношении теофиллина на основе терапий ориентированы с использованием теофиллина, а также другие метилксантинов как природные лесами для новых бронходилатирующих фармацевтических препаратов. В 2017 году, Мохаммед и др. продемонстрировал потенциал дериватизация метилксантинов оказывает значительное воздействие на broncodilatory в небольшом исследовании мыши группы. Тем не менее, дополнительная работа ориентирована на ограничение взаимодействия теофиллина на основе терапии с другими лекарственными средствами и структурами, так как теофиллин был продемонстрирована в качестве эффективной дополнительной терапии при различных заболеваниях. Эти взаимодействия включают в себя поддержание, например, его активность с HDAC, но исключая его стимулирующее поведение (или, скорее, его аденозин-антагонистом поведение).

Рекомендации

внешняя ссылка

ru.qwe.wiki


Смотрите также



 Детские болезни
Краснуха  Вирусное инфекционное заболевание, которое по характеру сыпи немного напоминает корь, но протекает гораздо легче. Начинается болезнь с появлением на теле мелкопятнистой сыпи, располагающейся чаще на наружной поверхности рук, ног и ягодицах. В меньшей степени пор...
порнуха на сайте порно дойки и порно видео онлайн можно смотреть всегда без регистрации. шикарная бесплатная порнуха, ххх видео с обновлениями и бесплатное порно видео смотреть на порно-копилке.нет всегда оналайн и без регистрации
Ангина  Инфекционное заболевание, характеризующееся острым воспалительным процессом, в первую очередь в области миндалин. Встречается в основном у детей старше года. Различают катаральную, фолликулярную и лакунарную ангины. Катаральная ангина начинается с того, что реб...
Ангина  Инфекционное заболевание, характеризующееся острым воспалительным процессом, в первую очередь в области миндалин. Встречается в основном у детей старше года. Различают катаральную, фолликулярную и лакунарную ангины. Катаральная ангина начинается с того, что реб...
Бронхит  Чаще им заболевают дети с хроническим воспалением миндалин. Начинается бронхит обычно с сухого кашля, который через 2—3 дня становится более влажным. Может повыситься температура, иногда у маленьких детей вокруг рта синеет кожа. До прихода врача ребенка укладывают ...
Трещины сосков, мастит&nnbsp; Если в соске появится резкая боль, как только ребенок начнет присасываться к груди, и если она не утихает, значит в соске имеется небольшая трещина. В этом случае ребенка нужно кормить из здоровой груди, а из больной молоко сцеживать. Грудь с трещиной следует показа...
чемоданы на колесах Cок огородной капусты  |  Бурая водоросль (ламинария)  |  Картофельный сок  |  Огуречный сок  |  Свекольный сок  |  Смесь соков моркови, свеклы и кокосового ореха  |  Смесь соков моркови, свеклы и огурцов  |  Сок брюссельской капусты  |  Сок водяного кресса (жеруха)  |  Сок земляной груши (артишок)  |  Сок капусты  |  Сок кислой капусты  |  Сок листьев горчицы  |  Сок лука  |  Сок лука - порея  |  Сок люцерны  |  Сок одуваничка  |  Сок пастернака посевного  |  Сок перца (зеленого)  |  Сок петрушки  |  Сок плода дынного дерева  |  Сок ревеня  |  Сок редиски  |  Сок репы  |  Сок салата (латука)  |  Сок салата ромэн  |  Сок сельдерея  |  Сок спаржи  |  Сок стручковой фасоли  |  Сок сырой моркови  |  Сок фенхеля - сладкого укропа  |  Сок хрена  |  Сок цикория - эндивия  |  Сырой калиевый суп  |  Томатный сок  |  Чесночный сок  |  Шпинатный сок  |  Щавелевая кислота  |  Щавелевый сок  |  

Врачевание и знахарство всегда были тесно связаны с духовными традициями народа. Из поколения в поколение бережно передавались советы народных целителей, чья практика основывалась на целебном воздействии окружающей природы и была пронизана ее жизненной энергией. К сожалению, в нынешней экологической ситуации воспользоваться этими сведениями становится все труднее. Нельзя, например, собирать растения в черте города, в промышленных районах, у дорог.
Nar-vrach.ru дает почерпнутые из многочисленных источников советы, рекомендации и рецепты препаратов, которые представлены - для удобства пользования - по основным заболеваниям. Технологию приготовления лечебных средств из дикорастущих, садовых и огородных растений, продуктов питания, соков, лекарственных чаев другого имеющегося под рукой сырья. NAR-VRACH.RU не претендует на исчерпывающую информацию и полноту того ценного опыта, что был накоплен народной медициной в течение многих столетий. Его цель - помочь больным поправить здоровье, а тем, кто не нуждается в лечении, поддерживать хорошую физическую форму, работоспособность, душевное равновесие, хорошее здоровье и настроение.

Публикации на сайте не должны приниматься, как рекомендации пациентам по самостоятельному лечению и диагностированию каких-либо болезней.
(C) Карта сайта, XML.